O jogo se passa no ano de 1912 e segue seu protagonista, o ex-agente de Pinkerton Booker DeWitt, que é enviado para a cidade de Columbia para encontrar uma jovem, Elizabeth, que foi mantida em cativeiro por lá durante a maior parte de sua vida.

Embora Booker resgate Elizabeth, os dois se envolvem com as facções em guerra da cidade: a elite dos nativistas e fundadores que governam Columbia e se esforçam para manter seus privilégios para os americanos brancos, e os Vox Populi, rebeldes clandestinos representando a classe baixa da cidade.

Durante este conflito, Booker descobre que Elizabeth possui estranhos poderes para manipular "Tears" no espaço-tempo que assolam Columbia, e logo descobre que ela é o centro dos segredos obscuros da cidade.