Os jogadores assumem o controle de um personagem conhecido como Courier. Ao transportar um pacote pelo deserto de Mojave até a cidade de New Vegas, Courier é emboscado, roubado do pacote, baleado na cabeça e deixado para morrer. Depois de sobreviver, Courier começa uma jornada para encontrar seu possível assassino e recuperar o pacote, faz amigos e inimigos entre várias facções e, finalmente, fica preso em um conflito que determina quem controlará New Vegas e o Mojave Wasteland.